Alyssa Milano a incarné pendant 8 saisons Phoebe Halliwell la petite dernière des soeurs halliwell jusqu'à que Paige arrive. Depuis elle a d'autres projets. Pendant un instant, elle s'était reposé et se consacrait aux oeuvres humanitaires. En 2007, elle a joué dans le film The Blue Hour où elle incarnait Allegra, dans l'épisode pilote des séries Me and everyone où elle incarnait Mia mais d'après le Hollywood Reporter, Alyssa ne le ferait plus car le script du pilote n'aurait pas été retenu par ABC, de celle dramatique Reinventing the Wheelers toujours par la chaine ABC crée et produit par Rina Mimoun qui a participé à la série Everwood où ele incarnait Annie avocate qui retourne dans sa famille à Savannnah (Georgie) avec son bébé, un petit garçon et avec pour partenaire Mary Steenburgen pour incarner sa mère mais dont le pilote dirigé par Lawrence Trilling n'a pas été retenu et aurait dû être diffusé le 1er septembre 2007, et dans My Name is Earl en tant que régulière dans la saison 3 jusqu'en 2008 où elle incarnait Billie Cunningham. En 2008, elle a joué dans le film Pathology aux côtés de Milo Ventimiglia où elle incarnait Gwen Williamson, dans les téléfilms Une femme de cran/Entre les mains de la mafia où elle incarnait Patty Montanari et dans Single with Parents où elle incarnait Louisa. En 2009, elle a joué dans le courts-métrage The Uncler où elle incarnait Lady Liberty et a prêté sa voix au personnage du Dr Ilyssa Selwyn dans le jeu vidéo Ghostbusters. En 2010, elle a joué dans le film Le copain de ma copine où elle incarnait Jesse Young, dans le téléfilm Une illusion d'amour où elle incarnait Jane Claremont, dans les séries Kick Kasskoo dans l'épisode 20 de la saison 1 où elle prêtait sa voix au personnage de Scarlet Rosetti, dans Castle dans l'épisode 12 de la saison 2 A Rose for Everafter où elle incarnait Kyra Blane, dans Romantically Challenged où elle incarnait Rebecca Thomas jusqu'en 2011, a prêté sa voix aux jeux vidéos DC Showcase : The Spectre, DC Showcase Originals Shorts Collection et DC Showcase : Superman/Shazam! : The Return of Black Adam où elle prêtait sa voix à chaque fois au personnage de Aimee Brenner. En 2011, elle a joué dans les films B.A.T Bon à tirer où elle incarnait Mandy Bohac, Happy New Year où elle incarnait l'infirmière Mindy, dans la série Breaking In dans l'épisode 2 de la saison 1 This Better To Have Loved and Flossed et l'épisode 9 de la saison 2 Chasing Amy and Molly où elle incarnait Amy Osborn, a prêté sa voix aux personnages de Pamela Isley/Poison Ivy dans la série d'animation Young Justice dans l'épisode Revelation et à Biminy dans le film le Chihuahua de Beverly Hills 2. Depuis 2013, elle a intégré le casting de la série Mistresses où elle incarne Savannah "Savi" Davis depuis 2 saisons. 

Elle a ajouté une corde à son arc en créant des vêtements. Elle s'est associé à la Major League Baseball™ et à une marque de vêtements, G-III Apparel Group, pour créer une ligne de tenues destinées aux jeunes femmes et aux juniors supporters de baseball. Sa ligne s'intitulera TOUCH--by Alyssa Milano et la présentation aura lieu à Las Vegas du 28 au 31 août. Elle trouvait en effet dommage de ne pas encourager les équipes de baseball avec des tenues à la fois stylées et décontractées.

Côté vie privée, après une brève liaison avec Brian Krause en 2001, elle est en couple depuis décembre 2007 avec l'agent artistique David Bugliari. Elle s'est fiancée avec lui en décembre 2008. Ils se sont mariés le 15 août 2009 dans la résidence des Bugliari dans le New Jersey. Ensemble ils ont deux enfants un garçon prénommé Milo Thomas Bugliari né le 31 août 2011 et une fille prénommée Elizabella Dylan Bugliari née le 4 septembre 2014.