Holly Marie Combs a incarné durant 8 saisons de Charmed Piper Halliwell la seconde de la famille puis l'ainée lorsque Prue est morte à partir de la saison 4. Depuis elle a d'autres projets. En 2007, elle a joué dans le film Dangereuse Convoitise où il incarnait Katherine Aiden. En 2009, elle a joué dans le pilote non retenu de la série Mistresses où elle incarnait Janey Satterfield. En 2010, elle intègre la série Pretty Little Liars où elle incarne Ella Montgomery depuis maintenant 5 saisons.

Côté vie privée, à tout juste 19 ans le 28 février 1993 elle épouse l'acteur Bryan Travis Smith qu'elle fréquentait depuis avril 1992. Après quatre ans de vie commune, elle divorca en 1997. En 1998, elle entame une relation avec Storm Lyndon. Après six mois de fiançailles et deux ans de relation, le couple décidait de se séparer en novembre 2000. En mai 2003, elle commençait à fréquenter David W. Donoho, un ancien technicien qui travaillait sur le plateau de Charmed. Le couple se mariait le jour de la St Valentin le 14 février 2004 après seulement neuf mois de relation. Ensemble, ils ont eu trois garçons Finley Arthur Donoho né le 26 avril 2004, Riley Edward Donoho né le 26 octobre 2006, Kelley James Donoho né le 26 mai 2009. En novembre 2011, le couple entame une procédure de divorce pour différends réconciliables après sept ans de mariage et huit ans de relation. Depuis avril 2012, Holly vit en couple avec Josh Cocktail le chanteur du groupe Radical Something.