Mark Sheppard incarne Crowley le roi des Enfers depuis la saison 5 de la série Supernatural. Mais en même temps, il a d'autres projets. En même temps, il jouait dans les séries Warehouse 13 où il incarnait Benedict Valda jusqu'en 2010, FBI : Duo très spécial où il incarnait Curtis Hagen jusqu'en 2014 et continuait dans Leverage où il incarnait Jim Sterling jusqu'en 2012. En 2010, il a joué dans le film Jurrasic Predator où il incarnait le Dr Charles LeBlanc et dans la série Chuck dans les épisodes 12 et 13 de la saison 3 Chuck versus the American Hero et Chuck versus The Other Guy où il incarnait le directeur de l'Alliance. En 2011, il a joué dans les séries Doctor Who dans les épisodes 1 et 2 de la saison 6 The Impossible Astronaut et Day of the Moon où il incarnait Canton Delaware III et Prime Suspect dans l'épisode 10 de la saison 1 A Gorgeous Mosaic où il incarnait Blackjack Mullins. En 2012, il a joué dans le film Mysterious Island réalisé par lui-même où il incarnait le jeune Capitaine Nemo et a prêté sa voix au personnage de Sean O'Brien dans le jeu vidéo War of the Worlds : Goliath. En 2013, il a joué dans le film Sons of Liberty où il incarnait Ackley. 

 

Côté vie privée, il vit à Los Angeles avec sa femme Jessica et ses deux fils Maximilian et William. Seulement, depuis 2014, il s'est séparé de son épouse.