Robert Sean Leonard a incarné James Wilson durant 8 saisons de la série Dr House. Mais depuis, il a d'autres projets. En 2013, il a joué dans les séries The Blacklist dans l'épisode Frederick Barnes n°47 où il incarnait Frederick Barnes et Falling Skies où il incarnait Roger Kadar. En 2014, il a joué dans la série The Good Wife dans l'épisode Dear God où il incarnait Del Paul.
Côté vie privée, il est un très bon ami de Hugh Laurie et il est marié avec Gabriella Salick depuis août 2008. Leur fille Eleanor Blanche Leonard est née le 15 janvier 2009 et une seconde fille Claudia née en 2012.
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